Современная антикоагулянтная терапия и профилактика

В 2016 году исполнится 100 лет со дня, когда студент-медик Mclean открыл фосфолипидный антикоагулянт, а руководитель лаборатории, известный физиолог Howell, экстрагировал эту субстанцию из печени собаки, дав ему название «гепарин».

Геншат ГАЛЯУТДИНОВ,
заместитель декана лечебного факультета КГМУ, профессор кафедры факультетской терапии и кардиологии, д. м. н.

В 1930 году C. Best, с именем которого связано открытие инсулина, разработал метод экстракции гепарина из лёгких крупного рогатого скота. В 1939–1941 годах канадский хирург G. Murray и шведский хирург C. Clafoord впервые использовали гепарин для профилактики послеоперационных тромбозов, хотя первый и не совсем удачный опыт применения уже был в 1924-м.

При клиническом применении нефракционированного (стандартного) гепарина необходимо помнить о ряде моментов. Использование препарата в лечебных дозах должно быть основано на лабораторном мониторинге антикоагулянтной терапии. Он включает:

1. АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) – удлинение в 1,5– 2,5 раза от исходных (27–35 секунд) значений.
2. Тромбиновое время – удлинение в 3 раза от исходного (14–16 секунд) значения.
3. Определение уровня антитромбина III.
4. Определение количества тромбоцитов в крови на 5–7-й и на 10–14-й дни терапии.
5. Время свёртывания крови.
6. Активированное время свёртывания (при использовании больших доз гепарина при операциях на сердце с использованием аппарата искусственного кровообращения).
7. Определение свидетелей тромбообразования (РФМК, D-димер).

Лабораторный мониторинг при использовании профилактических доз нефракционированного гепарина не разработан. Более того, с этой целью лучше пользоваться низкомолекулярными гепаринами.

Низкомолекулярные гепарины нового поколения синтезированы из стандартного гепарина. Они отличаются более предсказуемой антикоагулирующей реакцией на введённую дозу, и соответственно при их применении требуется меньший лабораторный контроль. Важным преимуществом низкомолекулярных гепаринов перед стандартным гепарином является значительно меньшее влияние на тромбоциты и низкая частота развития тромбоцитопении.

Определение антитромбина III вызвано тем фактом, что гепарин оказывает антикоагулянтное действие только после взаимодействия и в комплексе с данным физиологическим антикоагулянтом. Выраженный врождённый или приобретённый дефицит антитромбина III снижает эффекты гепарина. Несмотря на предшествующий длительный опыт клинического применения препарата, антитромбин III, который является основной мишенью фармакологического действия гепарина, в гомогенном виде был выделен только в 1968 году (U. Abildgaard), а его первичная структура установлена уже в восьмидесятые годы.

Длительный период применения гепарина, появление других антикоагулянтных средств не пошатнули позиции препарата в клинике. Это связано не только с тем, что гепарин относительно недорогой. У нефракционированного гепарина короткий период действия (около 4–6 часов), что обеспечивает хорошую управляемость гипокоагуляции. Кроме того, препарат не имеет ограничений по дозе при хронической почечной недостаточности.

В 1981 году Jan Choay первым продемонстрировал роль фракционированного (низкомолекулярного) гепарина в клинической практике. В последующем был синтезирован низкомолекулярный гепарин и пентасахаридный участок, способный связываться с антитромбином III. Всё это привело к появлению на фармацевтическом рынке большого количества низкомолекулярных гепаринов, и первым среди них был надропарин кальция. Если нефракционированный гепарин в равной степени подавляет активность IIa фактора (тромбина) и Xa фактора (протромбиназа), то низкомолекулярные гепарины во много раз активнее в отношении Xa фактора, превращающего протромбин в тромбин.

При проведении лабораторного мониторинга в период применения лечебных доз низкомолекулярного гепарина следует учитывать, что он не может быть осуществлён по величине АЧТВ, так как этот показатель практически не изменяется, поскольку низкомолекулярные гепарины обладают преимущественно анти-Ха активностью.

Необходимо определять количество тромбоцитов примерно на 5–7-й день лечения, и если препарат продолжает вводиться и далее, то и на 10–14-й день лечения.

У низкомолекулярных гепаринов различна клиническая эффективность. Достаточно сказать, что при колоректальном раке эффективность фраксипарина оказалась выше при меньшем количестве геморрагических осложнений при сравнении с клексаном. Низкомолекулярные гепарины имеют не только различную молекулярную массу, они различаются технологией производства. Один из последних низкомолекулярных гепаринов – бемипарин – имеет самую короткую длину молекулы и зарегистрирован в нашей стране только как препарат для применения в профилактических дозах.

Исследования механизма действия гепаринов выявили уникальную возможность воздействовать только на фактор Ха. Речь идёт о создании синтетического пентасахарида, который в комплексе с эндогенным антитромбином III будет ингибировать фактор Ха и не воздействовать на тромбин. В настоящее время создан и зарегистрирован на территории России только один препарат – ингибитор фактора Ха, который применяется парентерально и является непрямым ингибитором (эффект опосредован через антитромбин III). Фондапаринукс одобрен для профилактики венозного тромбоза, при ортопедических операциях, у тяжёлых терапевтических больных, лишённых возможности двигаться, для лечения тромбоза глубоких вен конечностей и тромбоэмболии ветвей лёгочной артерии.

С 2007 года препарат разрешён для лечения острого коронарного синдрома на территории России.

Последнее десятилетие стало началом эпохи создания новых антикоагулянтов. Появился класс – «новые пероральные антикоагулянты», сокращённо НПОАК. Во-первых, все эти препараты предназначены для приёма внутрь. Во-вторых, их механизм действия не опосредованный, а прямой. Эти препараты прямо ингибируют IIa фактор (антикоагулянты класса «гатранов») или Xa фактор (антикоагулянты класса «ксабанов»). Они быстро начинают действовать, оказывают достаточно длительный эффект, не требуют мониторинга гипокоагуляции, достаточно безопасные. Основным, но не единственным показанием для их применения является профилактика тромбоэмболических осложнений при мерцательной аритмии. Узловыми моментами при клиническом применении данных препаратов являются вопросы дифференцированного назначения того или иного НПОАК в конкретной ситуации.

Если у пациента с мерцательной аритмией высокий риск кровотечений (по шкале HAS-BLED ≥ 3), необходимо назначить препарат, который может дать наименьшую частоту кровотечений. Это дабигатран в дозе 110 мг два раза в сутки или апиксабан. Если у пациента с мерцательной аритмией в анамнезе было желудочно-кишечное кровотечение, или в настоящее время сохраняется высокий риск кровотечения, то необходимо остановиться на препарате, у которого при клиническом использовании отмечается наименьший риск желудочно-кишечных кровотечений. На сегодняшний день – это апиксабан.

При высоком риске ишемического инсульта и низком риске кровотечений выбор останавливается на препарате/дозе с наилучшим снижением риска ишемического инсульта – дабигатране, 150 мг два раза в сутки.

В случае перенесённого острого нарушения мозгового кровообращения у лиц с мерцательной аритмией необходимо назначить препарат, наиболее эффективный для вторичной профилактики инсульта. В данном случае наибольшая доказательная база существует для ривароксабана и апиксабана.

При мерцательной аритмии, обусловленной ишемической болезнью сердца, у лиц с перенесённым инфарктом миокарда или высоком риске развития острого коронарного синдрома/инфаркта миокарда, выбор должен остановиться на препарате с наибольшим эффектом при остром коронарном синдроме. Это ривароксабан.

При сочетании мерцательной аритмии с хронической почечной недостаточностью назначается препарат, у которого наименьшая зависимость от почечной функции. В данном случае предпочтительны апиксабан и ривароксабан.

При выраженных диспептических расстройствах назначается препарат с минимальным числом диспепсических расстройств – апиксабан или ривароксабан. Несмотря на то, что дабигатран при сравнении с варфарином и даёт большее число диспептических расстройств, они достаточно легко коррегируются назначением препарата совместно с приёмом пищи или увеличением объёма потребляемой жидкости.

Если пациент с мерцательной аритмией отдаёт предпочтение только однократному приёму перорального антикоагулянта, выбор можно остановить на ривароксабане.

Эпоха клинического применения гепаринов совпала с открытием ещё одной группы антикоагулянтов. В 1939 году из поражённого плесенью донника было выделено вещество, которое при окислении даёт дикумарол. В том же году синтетически получен альфафиллохинон (витамин К1). В 1942 году академик А.В. Палладин создал аналог витамина К – викасол. В пятидесятые годы начинается клиническое использование непрямых антикоагулянтов. Они действуют за счёт уменьшения концентрации в плазме крови полноценно функционирующих факторов свёртывания (витамин К-зависимых факторов). Клинический опыт применения препарата огромен. Несмотря на необходимость тщательного лабораторного мониторинга, возможность возникновения побочных реакций уже с первых суток назначения препарата, появления на рынке новых лекарственных средств, антагонисты витамина К сохраняют свою нишу среди всех пероральных антикоагулянтов. Это: нарушения функции почек, перенесённый острый коронарный синдром, ангиопластика и стентирование (покрытые стенты), при искусственных механических клапанах сердца, при гипертрофической кардиомиопатии, у детей и подростков, при отсутствии уверенности в наличии антидота, непереносимости новых препаратов, невозможности покупать дорогие препараты. Прежде всего, необходимо помнить об использовании антикоагулянтов при искусственных механических клапанах сердца. Новые пероральные антикоагулянты при данной патологии не используются. Антагонисты витамина К, в отличие от новых пероральных антикоагулянтов, позволяют блокировать внутренний путь активации свёртывающей системы крови, предупреждая последствия активации контактного фактора свёртывания крови. Кроме того, в исследования по новым пероральным антикоагулянтам не включались пациенты «с гемодинамически значимыми пороками» или «с гемодинамически значимым митральным стенозом», или «с умеренным или тяжёлым митральным стенозом». Таким образом, у больных с мерцательной аритмией на фоне механических протезов клапана применяется только антагонист витамина К. При наличии протеза митрального клапана целевое МНО должно быть не менее 2,5, а после протезирования аортального клапана – не менее 2,0.

Таким образом, клиническое применение антикоагулянтов имеет многолетнюю историю. Данная группа средств всегда представляла опасность с позиций развития геморрагических осложнений и побочных реакций. Успешное решение вопросов профилактического и лечебного использования антикоагулянтов требует не только фундаментальных знаний, но и реального практического опыта у врача.

Также на HealthyNation.ru

К оглавлению

Все выпуски

Вы можете оформить подписку на журнал

Написать нам

Разместить рекламу

При использовании материалов сайта и журнала Healthy Nation, ссылка на источник обязательна.